L'apoptose est le processus biologique qui conduit à la mort d'une cellule et à son élimination par les cellules voisines. On parle de façon imagée de suicide cellulaire mais L'apoptose est en fait le résultat d'un processus interactif qui se déroule en continu. La survie d'une cellule se joue à chaque instant dans le dosage de signaux chimiques "de vie et de mort" émis par l'environnement, et celui de protéines pro et anti-apoptotiques fabriquées en permanence par la cellule elle-même.

Une cellule en survie

La cellule est dépendante de son environnement qui lui fournit en permanence des molécules (les signaux de vie) indispensables à sa survie : facteurs de croissance, nutriments... Ces molécules sont absorbés par la cellule ou se fixent à la surface d'un récepteur transmembranaire. Elle peut aussi recevoir des signaux de mort. C'est le cas du ligand de Fas (FasL), une protéine exprimée par les lymphocytes T après avoir rencontré l'antigène auquel ils réagissent. Ces protéines se fixent à la surface d'un récepteur transmembranaire, la protéine Fas (FasR). L'association FasL/FasR active une enzyme appelée caspase présente à l'état passif dans le cytoplasme. Cette enzyme fait partie de la famille des protéines pro-apoptotiques présentes en permanence dans la cellule.

Le déclenchement de l'apoptose n'est pas automatique. Il dépend de l'équilibre entre protéines pro-apoptotiques, comme les caspases ou les APAF (apoptotic protease activating factor) et protéines anti-apoptotiques (IAP, inhibitor of apoptosis, protéine Bcl2...). Il peut être déclenché de l'intérieur. C'est le cas lors de la détection d'une anomalie dans l'ADN. C'est une protéine spécifique, appelée P53, qui est alors chargée d'initier l'apoptose.

Nota : les mitochondries jouent un rôle essentiel dans l'émission des protéines pro-apoptotiques lors de la détection d'une anomalie de l'ADN.

L'apoptose en elle-même est un processus ordonné de démantèlement de la cellule, avec en particulier un démontage de l'ADN, et l'émission de signaux à destination des cellules avoisinantes (en particulier les cellules macrophages du système immunitaire) les appelant à ingérer les "déchets" qui, en l'absence de ceux-ci, pourraient s'avérer toxiques ou déclencher une inflammation.

Un processus indissociable du cycle de vie

On a d'abord pensé que l'apoptose était un procsessus propre à l'embryogénèse. Lors de la différenciation des cellules et de la formation des organes, on assiste en effet à des processus massifs d'apoptose : lors de la formation d'une cavité interne, de la différenciation sexuelle (élimination d'organes masculine chez la femelle ou féminin chez le male), de la formation du système nerveux (élimination des neurones pas ou mal connectés) ou tout simplement lors de la séparation entre les doigts de la main.

Puis on a compris que l'apoptose jouait un rôle déterminant dans l'escalade de la complexité qui fait des organismes vivants des "machines" extraordinairement complexes. Dans la maturation du système immunitaire, par exemple, en éliminant les lymphocytes susceptibles de réagir à des éléments du soi. Les lymphocytes portent à leur surface des protéines capables de se lier à d'autres protéines membranaires, ce qui leur permet de s'arrimer au porteur et de l'éliminer. Ces protéines de surface sont générées de façon aléatoire et il est essentiel pour la survie de l'organisme que celles présentes à la surface de cellules du soi (de l'organisme lui-même) ne soient pas ciblées par les lymphocytes. Les lymphocytes qui porteraient des protéines les conduisant à agresser l'organisme sont éliminées par apoptose lors d'un processus dit de maturation.

Nota : une défaillance de ce processus de maturation conduit à des maladies auto-immunes.

Mieux : on a vite réalisé qu'il existait des apoptoses incomplètes et que celles-ci étaient indispensables à la vie ! Les globules rouges sont initialement produits dans la moelle osseuse. Mais ils s'engagent immédiatement dans un processus d'apoptose qui élimine leur noyau et les prive de mitochondries. Et l'apoptose s'interrompt. Les grlobules rouges sont des cellules sans noyau et sans mitochondries. Elles portent avec elles leurs provisions (protéines, enzymes) pour 120 jours, durée au bout de laquelle l'apoptose reprend et liquide le globule rouge. Processus assez similaire pour les cellules du cristallin, elles aussi sans noyau et mitochondries, à ceci près qu'elles survivent des années. Les plaquettes sanguines quant à elles, ne survivent qu'une dizaine de jours...

Un mécanisme sélectionné très tôt par l'évolution

L'étude du ver Caenorhabditis elegans (C. elegans), un nématode d'un millimètre de longueur environ, composé d'un petit millier de cellules, a permis d'identifier les gènes intervenant dans le processus de l'apoptose au moment de l'embryogénèse (chez C. elegans, elle se traduit par l'apoptose de 131 cellules). Les gènes ced-3 et ced-4 (ced pour cell death) produisent les protéines CED-3 et CED-4 qui déclenchent l'apoptose. Le gène ced-9 produit celle qui l'inhibe (la protéine CED-9 qui se fixe sur la protéine CED-4). On a retrouvé des gènes partageant des traits communs avec ces trois gènes chez la drosophile du vinaigre, la souris et l'homme, ce qui conduit à penser que ce mécanisme de survie en sursis est apparu très tôt dans l'évolution et qu'il est essentiel dans le développement des organismes multicellulaires différenciés.

Nota : on retrouve chez l'homme un scenario assez similaire à celui de C. elegans pour réprimer le suicide cellulaire, la protéine Bcl2 se liant à APAF pour l'inhiber.

Chez la souris ou chez l'homme, les gènes engagés dans les processus d'apoptose sont nombreux et, même s'ils partagent des traits communs avec ced-3, ced-4 et ced-9, ils produisent une grande diversité de protéines pro ou anti-apoptotiques. Dans certains cas, l'effet de ces protéines s'empile : certaines inhibent l'action de protéines inhibitrices... Une telle diversité des mécanismes apoptotiques intervient sans doute dans la différenciation des tissus. Une cellule programmée pour survivre dans un environnement donné ne pourra pas échapper à la mort si elle migre dans un autre organe où elle est soumise à un environnement différent.

Un équilibre fragile

Ce jeu subtil et complexe entre poison et antidote auquel est suspendu la vie des cellules n'est pas sans risque. Un mauvais réglage due à une anomalie génétique ou un déréglage suite à une infection ou à toute autre raison peut avoir des conséquences désastreuses.

La maladie de Huttington ainsi que certaines amyotrophies sont dues à une anomalie génétique qui conduit à un déficit de production de protéines anti-apoptotiques. On est aujourd'hui de plus en plus convaincu que la maladie d'Alrheimer et celle de Parkinson sont également dues à une levée des restrictions de l'apoptose. L'un des modes d'action du VIH, le virus du Sida, consiste à déclencher l'apoptose des lymphocytres T. Les séquelles des AVC sont dues au suicide de cellules neuronales...

A l'opposé, de nombreus cancers sont dus à une répression de l'apoptose, voire à un non déclenchement de celle-ci. Si le gène codant la protéine P53 est altéré lors d'une mitose, la cellule qui vient d'être créée ne se suicidera pas. Bien au contraire, elle va donner naissance à une lignée de cellules sur l'ADN desquelles ne s'exerce plus aucun contrôle et qui vont former progressivement une tumeur. Insuffisamment vascularisée, cette tumeur va rester longtemps bloquée dans sa croissance. Dès lors qu'une modification de l'environnement ou du génome de ces cellules déverrouille le contrôle strict de la production des vaisseaux capillaires autour de la tumeur, celle-ci deviendra maligne.

Toute rupture d'équilibre n'est pas nécessairement délétère. Elle peut conduire à la transformation ou à l'apparition d'un organe qui, s'il apporte une bénéfice dans l'évolution, sera conservé et pourra donner lieu à l'apparition d'une nouvelle espèce.

Une apparition antérieure à celle de la vie multicellulaire ?

L'apoptose a clairement constitué un progrès dans l'évolution dans la mesure où elle permet, par exemple, de sculpter l'organisme (apparition de cavités, segmentation...) et de différencier les organes. Mais suspendre la vie d'une cellule à un équilibre précaire entre protéines pro et anti-apoptotiques, équilibre qui dépend de la production en continu de ces molécules, n'est pas le moyen le plus simple ni le pus économique pour y parvenir. Encore une illustration du bricolage de l'évolution dont parlait François Jacob, prix Nobel de médecine avec Jacques Monod et André Lwoff en 1965...

On a longtemps cru que ce bricolage était apparu de manière concomitante avec celle des organismes multicellulaires. Puis on a découvert que le suicide cellulaire existait clez les cellules eucaryotes unicellulaires vivant en colonie. C'est en particulier le cas chez certaines cellultes qui forment des spores pour survivre à un environnement hostile. La coque dans laquelle elles sont enfermées est en effet formée de cellules qui se sont suicidées !

Une autre explication a été avancée qui décorrèle apoptose et apparition d'organismes multicellulaires. Elle part de l'analogie entre protéines pro-apoptotiques et toxines d'une part, et protéines anti-apoptotiques et antidote d'autre part. Lorsqu'une colonie de bactéries en rencontre une autre, les bactéries qui la constituent produisent des toxines contre lesquelles elles sont protégées par une antidote qu'elles sécrètent en même temps. La durée de vie de l'antidote et celle de la toxine est très différente, ce qui permet de la réserver à la bactérie qui la produit. On est tenté d'établir une filiation entre les couples toxines/antodote et protéines pro/anti-apoptotiques, d'autant que dans certains cas, les gènes qui les produisent ne sont pas très éloignés. L'apoptose serait-elle un détournement d'une arme de destruction massive des colonies de bactéries ?

Allons un pas plus loin. On a découvert que dans certaines bactéries, le couple toxine/antidote n'était pas produit à partir du génome de la bactérie mais par celui d'un plasmide. D'où l'idée que la faculté des bactéries à produire toxine et antidote aurait été acquise suite à l'infection par un micro-virus. Une fois infectée, la bactérie devient dépendante de l'antidote que produit le plasmide, elle ne peut donc pas s'en débarrasser. Par contre, elle élimine toutes ses consoeurs non infectées... Elle a alors le champ libre pour se dévelopeer de manière exponentielle. Puis, au cours de l'évolution, certaines bactéries auraient intégré dans leur génome les gènes du plasmide.

Nota : ce type de processus évolutif (infection d'une cellule par un autre microorganisme - détournement des fonctions - inclusion d'une partie du génome dans l'ADN de la cellule par le biais de transposons) est assez banal et s'est produit de nombreuses fois au cours de l'évolution. C'est probablement par ce biais que les cellules végétales ont intériorisé la capacité à réaliser la photosynthèse sous la forme de chloroplastes. C'est également de cette façon que des cellules jusqu'alors anaérobies ont dû apprendre à utiliser l'oxygène (mitochondrie). On a trouvé des traces de ce même type de processus dans les gènes qui permettent de doter les lymphocytes de toute une gamme de protéines de surface par recombinaison. On a en effet identifié chez un microbe des parents proches de ces gènes (rag-1 et rag-2 : recombinating activating gene).

Vous m'objecterez qu'il est curieux de trouver sur un même brin d'ADN rudimentaire les gènes pour le poison et l'antidote. L'association poison/antidote ou effecteur/inhibiteur est pourtant un trait que l'on rencontre assez fréquemment dans le patrimoine génétique. Tout simplement parce que la présence d'un seul des membres du couple n'est pas viable. L'action du poison a besoin d'être modulée pour apporter un avantage évolutif et ne pas tout détruire. Celui d'un effecteur également si on veut parvenir à éviter tout déséquilibre. La développement de la vie repose sur des cycles, donc sur des réactions qui sont modulées et peuvent être interrompues. L'invention d'une fonction supplémentaire risque de conduire à un cul de sac si n'apparaît pas rapidement, voire simultanément, la fonction contraire ou une fonction modératrice !

Au demeurant, cette dichotomie entre poison et antidote est sans doute très réductrice. La mort des cellules n'est-elle pas l'outil qui permet de sculpter le vivant de l'intérieur lors de l'embryogénèse ? Et certaines protéines, comme le cytochrome C sont des protéines indispensables à la vie quand elles sont contenues dans les mitochondries et des messagères de mort quand elles sont libérées par celles-ci pour activer les caspases...