Un hétérocycle est une molécule organique cyclique, aromatique ou non, dans laquelle un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un autre atome. Les hétérocycles azotés jouent un grand rôle dans la chimie du vivant. La plupart sont construits sur la base d’association entre quelques molécules de base.

Les alcaloïdes forment une famille particulière d'hétérocycles azotés. Ils sont principalement d'origine végétale. Leur nom provient de leur comportement basique lors de leur processus d'extraction en phase aqueuse. Ils sont généralement très toxiques mais, à faible dose, ils peuvent présenter des propriétés thérapeutiques, analgésiques ou psychotropes. Certains sont des excitants de consommation courante (caféine et nicotine).

L'objet de ce post n'est pas de donner une vision exhaustive de ces familles mais de citer quelques exemples représentatifs.

Azoles

Imidazole et diazoles

L’imidazole C₃H₄N₂ est un hétérocycle aromatique à 5 atomes comportant trois atomes de carbone et deux atomes d’azote. C'est un diazole. L’un de ces atomes d’azote est porteur d’un atome d’hydrogène, l’autre non. Le premier de ces deux atomes entretient trois liaisons covalentes (deux avec ses voisins carbone, une avec l’atome d’hydrogène). Il lui reste un doublet qui occupe une orbitale pi. Le second n’entretient que deux liaisons covalentes (il ne porte pas d’atome d’hydrogène). Il lui reste un électron non apparié et un doublet. Les trois électrons des orbitales pi des atomes de carbone, le doublet du premier atome d’azote et l’électron non apparié du second forment une liaison pi délocalisée. L’imidazole est donc un composé aromatique (la règle de Hückel stipule que la liaison délocalisée doit comporter 6 électrons, voir le post sur les composés aromatiques). L’imidazole dispose en outre d’un doublet non liant (celui du deuxième atome d’azote : c’est aussi une base de Lewis.

Base de Lewis L'imidazole est une base de Lewis. Le cycle imidazole comporte trois atomes de carbone et deux d'azote. L'un de ces deux atomes est porteur d'un atome d'hydrogène, l'autre non. L'atome d'azote porteur de l'hydrogène entretient une liaison covalente avec les deux atomes de carbone voisins, une liaison covalente avec l'atome d'hydrogène et il engage les deux électrons de valence restant dans la liaison délocalisée. Le deuxième atome d'azote entretient lui aussi une liaison covalente avec ses deux voisins carbone et il confie un troisième électron à la liaison délocalisée. Il lui reste donc un doublet non liant. L'imidazole est donc une base de Lewis, ce qui justifie l'appelleation d'alcaloïde. C'est le cas d'un certain nombre d'exemples cités ci-après.

Il existe également des triazoles avec 3 atomes d’azote sur 5.

Pyrroles

Le pyrrole C₄H₅N est un hétérocycle aromatique à 5 atomes comportant quatre atomes de carbone et un atome d’azote. C’est le plus simple des azoles (formule générique C₄H₅R). La pyrrolidine C₄H₉N est un hétérocycle aliphatique à 5 atomes comportant quatre atomes de carbone et un atome d’azote. C’est une azolidine (formule générique C₄H₉R).

Le thiazole C₃H₃NS est également un hétérocycle à 5 atomes mais il comporte un atome de soufre en position 1 et un atome d’azote en position 3. Les thiazoles sont les composés du thiazole.

La pyrrolidine C₄H₉N est un tétrahydropyrrole, autrement dit un pyrrole saturé. Chaque atome de carbone porte deux atomes d'hydrogène et il n'y a plus de liaison double. C'est le représentant le plus simple de la famille des azolidines.

Azines

Pyridine

La pyridine C₅H₅N est la structure de base des azines. C’est un hétérocycle qui a une structure comparable à celle du benzène (cycle de 6 atomes). L’atome d’azote qui remplace l’un des atomes de carbone entretient une liaison covalente avec les deux atomes voisins. Comme il n’est pas relié à un atome d’hydrogène, il reste trois électrons dans sa bande de valence : un électron non apparié et un doublet. L’électron non apparié contribue à la liaison pi délocalisée qui confère à la pyridine le caractère d’un cycle aromatique. Le doublet restant est non liant, ce qui fait de la pyridine une base de Lewis et un ligand. La pyridine est un composant de base en pharmacie, dans l’industrie agroalimentaire, pour fabriquer des insecticides et des herbicides, ou encore comme arome ou comme colorant.

Les dérivés de la pyridine sont des azines. La nicotine C₁₀H₁₄N₂ est constituée d’une pyridine reliée à une pyrrolidine par son carbone 3 (l’azote est, par convention, en position 1). Le cycle pyrrolidine est lui-même porteur d’un groupe méthyle en 2. L’acide nicotinique (C₆H₅NO₂) est une pyridine porteuse d’un groupe carboxyle (C₅H₄N-COOH) sur le 3ème atome de son cycle. Le nicotinamide C₆H₅NO₂ est un dérivé de l’acide nicotinique. Il est porteur d’un groupe amine -NH₂ en lieu et place du groupe -OH.

Le nicotinamide riboside est constitué d’une molécule de nicotinamide associée à un ribofuranose (ribose cyclisé). La liaison se fait entre l’atome d’azote du cycle pyridine et le carbone 1 du ribose. C’est un précurseur du nicotinamide adénine dinucléotide (voir plus bas).

La pyridoxine (C₈H₁₁NO₃) est l’une des formes de la vitamine B6. C’est une pyridine qui porte un groupe méthyle en position 2, un groupe hydroxyle en 3 et deux groupes hydroxyméthyle -CH₂OH en 4 et 5.

Diazines

Les diazines sont des hétérocycles à 6 atomes comportant deux atomes d’azote (C₄H₄N₂). Il existe sous trois formes isomères :

• la pyridazine est une 1,2-diazine (atomes d’azote en position 1 et 2),
• la pyrimidine est une 1,3-diazine (atomes d’azote en position 1 et 3),
• la pyrazine est une 1,4-diazine (atomes d’azote en position 1 et 2).

Ce sont également des bases de Lewis (même raisonnement que pour la pyridine). La thymine, la cytosine et l’uracile sont des dérivés de la pyrimidine (voir plus bas). La vitamine B1 (thiamine) en est un autre.

Triazine

Les triazines sont des hétérocycles à 6 atomes comportant trois atomes d’azote (C₃H₃N₃). Il existe sous trois formes isomères de triazine. Ils sont à la base de nombreux dérivés, comme la mélamine (C₃H₆N₆ : azote en 1, 3, 5 ; groupes amine sur les carbone 2, 4, 6). La résine mélamine-formaldéhyde est une résine thermodurcissable très utilisée dans la fabrication de mobilier.

Autres monocycles

Diazépine

Les diazépines sont des hétérocycles à 7 atomes dont deux d’azote (C₅H₆N₂). Il en existe également 3 formes isomères.

Hétérocycles bicycliques

Les indoles sont des hétérocycles bicycliques combinant un cycle pyrrole et un cycle benzène dont le représentant le plus simle est le benzopyrrole C₈H₇N. L'ergot de seigle, un champignon qui parasite le seige, contient de nombreux alcaloïdes appartenant à la famille des indoles. Ils sont pour la plupart très toxiques. L'ergot de seigle est connu pour provoquer la danse de Saint Gui qui a fait des ravages au Moyen-Age. L'indigo est un pigment bleu dont la molécule de base est cmposée de deux groupes indoles soudés entre eux. La sérotonine, un neurotransmetteur, est également une indole.

La purine C₅H₄N₄ est un hétérocycle aromatique double composé d’une pyrimidine fusionnée à une imidazole. Comme l’imidazole et la pyrimidine elle comporte des doublets non liants qui en font une base de Lewis. L’adénine et la guanine sont des dérivés de la purine (voit plus bas).

Nota : les atomes sont numérotés de 1 à 6 sur le cycle pyrimidine et de 7 à 9 sur le groupe imidazole. Les atomes 4 et 5 sont communs aux deux cycles.

L'acide urique est produit dans l'organisme par la dégradation des purines. Il est toxique pour l'organisem et responsable de la goutte, une affection très douloureuse. Il existe sous deux formes taufomériques, l'une étant une trione (trois fonctions cétones) et l'autre un énol.

Nota : des taufomères sont des isomères qui se transforment de manière réversible l'un dans l'autre.

L'hypoxanthine (C₅H₄N₄O) est une 6-oxypurine. Elle fait partie des bases nucléiques (voir plus bas). Elle porte un groupe cétone sur son carbone 6. La double liaison entre le carbone en 6 et l'azote en 1 est simple et l'azote en 5 est porteur d'un atome d'hydrogène.

La xanthine (C₅H₄N₄O₂, un pigment jaune) est une purine dégradée (3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione). Elle porte un groupe fonctionnel cétone (=O) sur ses atomes de carbone 2 et 6 et trois atomes d'hydrogène sur les atomes d'azote en 1, 3 et 6. Elle n'a pas de caractère basique et, de ce fait, certains chimistes ne la classent pas parmi les alcaloïdes. La caféine (C₈H₁₀N₄O₂) est une xanthine, plus précisément une 1,3,7-triméthylxanthine. Dans la caféine, les atomes d’azote situés en position 1, 3 et 7 sont porteurs d’un groupe méthyle. La théophylline (C₇H₈N₄O₂) est quant à elle une 1,3-diméthylxanthine. On la trouve dans les feuilles de thé, mais aussi dans le café. La théobromine est un isomère de la théophylline que l'on trouve dans les graines de cacaoyer et le yerba maté, une plante amère consommée par les amérindiens. La caféine, comme la théophylline, se fixe sur un récepteur de l'adénosine sur la membrane post synaptique (on parle de molécule antagoniste). L'adénosine ayant une action calmante (en particulier au réveil), celle-ci est inhibée. Ceci explique, entre autres effets, la réduction du risque de somnolence lié à la consommation de café.

La quinoléine C₉H₇N est un composé aromatique qui associe un cycle pyridine et un cycle benzène qui partagent deux atomes de carbone. La quinine (extraite du quinquina et utilisée autrefois pour prévenir le paludisme) et la strychnine (un poison violent à forte dose) sont des quinoléines, tout comme la chloroquine, un autre antipaludéen. L'isoquinoléine est un isomère de la quinoléine (position différentede l'atome d'azote). La codéine et la méthadone, un opioïde analgésique, sont des dérivés de l'isoquinoléine.

La ptéridine (C₆H₄N₄) est composée d'un cycle pyrazine partageant deux atomes de carbone avec un cycle pyrimidine.

Le tropane (C₈H₁₅N) a une structure particulière. Il comporte un cycle à 6 atomes dont un d'azote et un cycle à 5 atomes qui partage trois de ses sommets (dont l'atome d'aote) avec le cycle à 6 atomes. Il est saturé (pas de liaison double). Sur le schéma ci-dessous (en "perspective"), le pont -CH₂-CH₂- qui referme le cycle à 5 atomes est représenté en vert. L'atropine, un alcaloïde present dans la belladone et la mandragore et qui a été utilisé en ophtalmologie, est un dérivé du tropane.

Les benzodiazépines sont constitués d’un cycle benzénique qui partage deux atomes de carbone avec un cycle diazépine. Ils sont à la base de nombreux psychotropes et de médicaments anxiolytiques.

Hétérocycles tricycliques

Les flavines sont des composés dérivés d’un hétérocycle à trois cycles : un cycle benzène partageant deux atomes de carbone avec un cycle pyrazine partageant également deux atomes de carbone avec un cycle pyrimidine (c’est une benzoptéridine). Le « prototype » en est l’isoalloxazine qui est une dione (deux groupes carbonyles sur le cycle pyrimidine. Le caractère aromatique est brisé et les cycles de a ptéridine portent deux atomes d’hydrogène supplémentaires. Les flavines sont des colorants jaunes. La riboflavine, plus connue sous le nom de vitamine B2, est une flavine qui porte une chaîne latérale tétrahydroxypentyl C₅H₇(OH)₄ rattachée à l’un des atomes d’azote de son cycle pyrazine.

Autres hétérocycles polycycliques

Il existe bien sûr d’autres exemples d’hétérocycles polycycliques, dont certains sont plus complexes. Le LSD, par exemple, une drogue synthétique, est un hétérocycle quadricyclique. La morphine quant à elle comporte également quatre cycles auxquels se superpose une liaison époxy...

Les bases nucléiques

Les bases nucléiques sont des composés dérivés d’hétérocycles azotés qui jouent un rôle essentiel dans la chimie du vivant. Cinq d'entre elles sont dites canoniques, la cytosine, la thymine, l'uracile, l'adénine et la guanine. Elles rentrent dans la composition de l'ADN et de l'ARN. La cytosine, la thymine et l’uracile sont des dérivés de pyrimidine. L’adénine et la guanine sont des dérivés de la purine.

Associées par condensation à une molécule de ribose cyclisé (ribofuranose) ou de désoxyribose (un ribose qui a perdu un atome d’oxygène en position 2 du cycle), les bases nucléiques forment des composés appelés nucléosides ou désoxyronucléosides.

Nota : les nucléosides les plus courants sont ceux formés à partir des bases nucléiques canoniques mais ils ne sont pas les seuls. L'inosine, par exemple, est un nucléoside formé à partir de l'hypoxanthine. Dans l'organisme, il est produit par désamination oxydative de l'adénosine.

Dans l'organisme, les (désoxyribo)nucléosides sont souvent phosphorylés sous forme de nucléotides. Un nucléotides est constitué d’un nucléoside et de un à trois groupes phosphates en position 5 du (désoxy)ribose.

Les molécules d’ADN et d’ARN (acide désoxyribonucléique, acide ribonucléique) sont constituées de nucléotides reliés entre eux par des liaisons phosphodiester.

Un post dédié est consacré aux bases nucléiques et à leurs nombreuses applications dans la chimie du vivant.