Les virus
Les virus... depuis plusieurs années, ils sont au centre des préoccupations du monde médical et ils suscitent l’inquiétude du grand public. Ils s’appellent VIH, Ebola, SRAS, H5N1, et maintenant SARS-COV 2 (Covid 19). Des épidémies du XXème siècle, on a surtout retenu celle de la grippe espagnole (plus de 50 millions de morts) en 1918-1920, de la grippe asiatique en 1956-1958 (deux millions de morts) et de la grippe de Hong-Kong en 1968 (un million de morts). Sans oublier la grippe saisonnière qui lors de l’hiver 2016-2017 fit 14000 morts en France !
Alors qu’est-ce qu’un virus ? Un virus est un agent infectieux incapable de se reproduire par lui-même et qui utilise le métabolisme d’une cellule, bactérienne, animale ou végétale, pour se reproduire. Ce n’est pas, à proprement parler, un organisme vivant. Il est dépourvu des moyens nécessaires pour produire de l'énergie, fabriquer les molécules nécessaires à sa survie et se reproduire. Mais ce n’est pas non plus un composé chimique inerte. Il dispose du matériel génétique nécessaire pour pirater une cellule et la contraindre à se mettre à son service pour le répliquer !
Un monde colonisé par les virus
Les virus ont colonisé la Terre entière, à commencer par les océans où ils pullulent. La quantité de particules virales présentes sur Terre défie l’entendement. Dans un millilitre d’eau de mer, on en dénombre plus d’un million. En surface, il y en même dix fois plus. Une équipe de microbiologistes a identifié plus de 5000 types de virus différents dans 200 litres d'eau de mer. La masse total des virus dépasse celle de tous les organismes vivants, au sein desquels ils prospèrent et qui les aident à se reproduire et se répandre. Les chercheurs estiment qu’il y en aurait 1015 particules virales dans le corps humain. Bien plus que de cellules ! Comment peut-on survivre avec une telle charge virale ? En fait, la plupart des virus ne sont pas pathogènes. Certains même vivent en symbiose avec nos cellules au sein du microbiote. D’autres sont des tueurs de bactéries (phages). A moins qu’ils ne soient dormants, se reproduisant juste ce qu’il faut pour ne pas disparaître.
Pour 9000 virus connus capables de se répliquer dans le corps humain, seuls un peu plus de 150 sont pathogènes. Les affections dont ils sont responsables vont du simple rhume au syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) ou au SIDA en passant par la rougeole ou la varicelle.
Nota : la rougeole est aujourd’hui bien traitée mais elle faisait encore des ravages dans la deuxième partie du XXème siècle dans les pays en voie de développement. En 1980, une épidémie de rougeole a tué 2,6 millions de personnes, souvent des enfants, dans le monde.
On appelle virion une particule virale qui n’a pas encore infecté une cellule. Un virion se présente sous la forme d’une minuscule particule dont la taille peut varier de quelques dizaines de nanomètres pour les plus simples (certains rhumes) à plus de 300 nanomètres pour les virus géants. Au cœur d’un virion, il y a un génome qui peut être constitué d’une ou plusieurs molécules d’ADN ou d’ARN.
Le génome d'un virus peut être monocaténaire (simple brin) ou bicaténaire (double brin). Il est le plus souvent assez court et ne comporte que quelques milliers, voire dizaines de milliers de paires de bases, codant quelques dizaines de protéines. Le virus de la grippe, à titre d'exemle, ne comporte que 13 gènes. Il existe cependant des exceptions : le génome du mimivirus, l'un des virus géants découverts récemment, en compte 1019. Celui du virus de la Covid 19 quant à lui est long de 30000 nucléotides et code 29 protéines.
A l’intérieur du virion, le génome est entouré d’une coque protectrice appelée capside elle-même composée de protéines (capsomères). Cette capside peut avoir une forme hélicoïdale et forme dans ce cas une sorte de manchon plus ou moins rigide. Mais elle peut aussi avoir une forme icosaédrique (polyèdre régulier à 20 faces).
La capside de certains virions est enveloppée par un péplos constitué de protéines, de glucides et des lipides. Les virus possédant ce type d’enveloppe sont appelés virus enveloppés. Les virus ne possédant pas d'enveloppe sont appelés virus nus. C’est le cas pour tous les virus à capside hélicoïdale mais ce n’est pas systématique pour les virus à capside icosaédrique. Le péplos est une membrane lipidique dérivée des membranes cellulaires et qui se forme par bourgeonnement de celles-ci lorsque le virus est expulsé de la cellule après réplication (voir plus bas). Des glycoprotéines d’origine virales s’insèrent dans cette membrane.
Les famille des virus est très diversifiée et les virologues ont cherché à mettre de l’ordre dans l’extraordinaire foisonnement de formes et de variétés.
Les adénovirus sont les virus à ADN. Il en existe près de 3000 possédant un double brin. La plupart de ceux qui affctent l'homme prolifèrent dans les voies respiratoires et sont responsables de pharyngites ou de pneumonies. Lorsqu’ils passent dans l’appareil digestif (déglutition) ils peuvent causer des gastro-entérites. Le virus de l'herpès est également un adénovirus à double brin.
Les papillomavirus sont des adénovirus à simple brin. C’est une sous-famille très vaste. La plupart des herpès et des verrues sont dus à des papillomavirus. Les papillomavirus sont présents à l'état latent dans une grande partie de la population. Lorsqu'ils sont "activés", ils peuvent générer des protéines oncogènes qui s'attaquent à la protéine p53 qui assure "contrôle qualité" du fénoe lors de la division cellulaire. C'est par ce biais que se développe le cancer de l'utérus. Les adénovirus à simple brin connus sont un peu moins nombreux que les adénovirus à double brin.
Les ribovirus sont les virus à ARN, monocaténaire ou bicaténaire, segmenté ou non. On en connait plus de 3800. La liste qui suit est loin d’être exhaustive, elle a pour unique objectif de souligner la diversité des ribovirus :
- Les rotavirus sont des virus non enveloppés double brin. Ils causent des gastro-entérites et ou des diarrhées qui peuvent être sévères chez les jeunes enfants.
- Les rétrovirus sont des virus monocaténaires enveloppés. Ils possèdent une enzyme virale, la transcriptase inverse (TI), qui rétro-transcrit leur génome en ADN qui peut être intégré par la suite dans le génome de la cellule infectée. Ce sont des oncovirus : ils peuvent entrainer le développement de tumeurs ou d’une leucémie. Le VIH est un rétrovirus.
- Les coronavirus sont monocaténaires, non segmentée et enveloppés. Ils présentent au microscope la forme d’une couronne hérissée de piques, les spicules, qui sont les protéines qui lui permettent de s’arrimer à la cellule-cible. Il en existe des centaines dont la plupart colonise l’organisme des chauve-souris. Sept sont transmissibles à l’homme, dont quatre ne déclenchent que de simples rhumes. Trois sont potentiellement responsables de syndromes respiratoires aigus sévères, le SARS-COV1, le MERS-COV et le SARS-COV2 (responsable de la Covid 19 : Corona virus disease 2019).
- Le virus Ebola est monocaténaire non segmenté. Il ressurgit régulièrement en Afrique où il fait des ravages. C’est un filovirus (en forme de filament).
- Le virus Zika est monocaténaire non segmenté. C’est un flavivirus comme le virus de la dengue ou celui de la fièvre jaune. Les flavivirus forment une sous-catégorie des arbovirus, des virus Il est transmis par les insectes hématophages comme les moustiques. Le virus du Chikungunya est lui-aussi un arbovirus.
- Les virus de la grippe sont enveloppés et segmentés (6 à 8 segments). Il en existe 4 types différents, dont 3 sont transmissibles à l’homme. Le plus commun est le virus A qui touchent oiseaux et mammifères (on parle généralement dans ce cas de grippe aviaire). La grippe porcine, transmissible à l’homme, est de type C.
Nota : les virus de la grippe de type sont identifiés par deux protéines présentes sur leur enveloppe : l'hémagglutinine HA et la neuraminidase NA. Il existe différentes variantes de ces protéines auxquelles on a attribué un numéro. Le virus de la grippe espagnole a inauguré cette classification. Il possède de l'hémagglutinine HA de type 1 et la neuraminidase NA de type 1, d’où son nom, H1N1. Le virus H5N1 a suscité de grandes inquiétudes au début des années 2000. Au cours des dernières années, c’est le H3N2 qui prédomine.
Les phages, ou bactériophages, sont des virus qui ne s’attaquent qu’aux bactéries. Ils font l’objet de recherches intensives car ils pourraient être une alternative aux antibiotiques qui rencontrent de plus en plus de résistance. Ils ont une forme très particulière : une capside hérissée d’un mat terminé par des spicules qui lui permettent de s’arrimer à la bactérie cible.
Les virus sont des parasites. Ils détournent le métabolisme des cellules pour produire l’énergie et synthétiser les matériaux bruts (protéines, acides nucléiques) nécessaires à leur réplication et à leur propagation. La multiplication au sein des cellules est bien un processus de réplication et non pas de division. La particule virale est décomposée par la machinerie cellulaire. Celle-ci fabrique ensuite en plusieurs exemplaires des composants nécessaires à la production de répliques en suivant « le plan » contenu dans le génome. Enfin ceux-ci s’auto-assemblent pour former les nouvelles particules virales.
Le processus peut être décomposé en plusieurs phases. La première est celle de l’accostage. Le virion s’accroche à une cellule par le biais d’une interaction spécifique entre une molécule de la surface cellulaire (appelée récepteur) et une protéine de la surface externe de la particule virale. Le récepteur est le plus souvent une protéine ou un sucre ayant une rôle spécifique dans le fonctionnement de la cellule et son interaction avec l’organisme. Dans le cas du SARS-COV 2, c’est une enzyme, l’enzyme de conversion de l’angiotensine ACE2, qui fait office de récepteur du virus, les spicules du virion constituant en quelque sorte les crochets grâce auxquels il peut s’arrimer. Dans le cas de la grippe, c’est l'hémagglutinine ha qui est la tête chercheuse du virion.
L'étape suivante est la pénétration. C’est un processus actif qui nécessite un apport d'énergie et c’est la cellule qui s’en charge. Dans son mode de fonctionnement normal, la cellule a l’habitude des échanges avec le monde extérieur. Il n’y a rien d’étonnant à ce qu’elle fasse entre le virus, à charge pour le système immunitaire de l’éliminer s’il reconnait l’intrus. Pour les virus enveloppés, l’enveloppe du virus fusionne avec celle de la cellule et la capside se trouve libérée au sein du cytoplasme. Pour les virus nus, le processus est un peu différent (endocytose). Les phages, des virus tueurs de bactéries, agissent un peu différemment : ils perforent la membrane cellulaire pour la pénétrer.
Vient ensuite la décapsidation, réalisée par les fonctions cellulaire internes. Le génome est ensuite pris en charge par la machinerie cellulaire (se reporter à ce sujet en début de ce chapitre). En l’absence de réaction immunitaire ou de traitement pharmaceutique, l’usine peut alors tourner à plein régime et produire des centaines, voire des milliers de copies ! C’est l'affinité entre les différents composants structuraux du virus qui permet l’auto-assemblage de la capside et l’insertion du génome à l’intérieur.
La dernière étape est celle de l’expulsion qui se fait en sens inverse de la pénétration. Le virus sort de la cellule en formant un bourgeon à partir de la membrane cytoplasmique. Ce bourgeon va se refermer sur lui-même pour former un virion capable d'infecter une nouvelle cellule ou un nouveau sujet. L'enveloppe du virion est donc principalement d’origine cellulaire mais elle est modifiée par l'adjonction de glycoprotéines virales qui jouent un rôle essentiel dans la phase d’accostage d’une autre cellule.
Remarque : dans le cas du virus de l’herpès, la réplication se fait dans le noyau et la membrane du virion se forme à partir de celle du noyau.
La cellule, épuisée par la fabrication en chaîne de nouveaux virions, meurt en général à la fin de ce cycle (appelé cycle lytique). Si elle ne meurt pas, elle est affaiblie et ne fonctionne plus convenablement, ce qui permet à des infections de se développer.
Au cours du cycle lytique, le génome du virus peut ajouter des gènes viraux au génome de l'hôte (dans le cas des rétrovirus en particulier). Par ailleurs, si deux souches sont présentes au sein de la cellule (un virus actif et un virus dormant par exemple) leur matériel génétique peut se combiner et former un nouveau virus. IL n’y a pas de mécanisme correcteur pour l’arn viral comme pour les matériel génétique de la cellule de l’hôte et les erreurs sont courantes. Le génome des virus mute beaucoup plus rapidement que celui des organismes vivants. Heureusement, les mutants peuvent perdre leur virulence ou même devenir inefficaces.
La virulence d'un virus est déterminée par plusieurs facteurs : la facilité avec laquelle il pénètre dans les tissus, sa vitesse de réplication et la vigueur de la réaction immunitaire de l'hôte.
Rétrovirus et virus endogènes
Les rétrovirus, comme on l'a dit plus haut, ont la capacité d'insérer leur ADN dans celui de leur hôte. Ils ont aussi la capacité de s'en extraire pour contaminer d'autres hôtes : lier leur sort à celui de leur hôte, c'est risquer de disparaître avec lui. Ils peuvent ainsi sauter une génération, comme le virus de la leucose aviaire, devenu passager clandestin de l'ADN de certains oiseaux et qui peut se réactiver dans des circonstances particulières. On a donné le nom de virus endogène à ce type de virus.
Au fil des mutations, ces virus endogènes deviennent stériles et ne subsistent qu'à titre de reliques. On estime que 8% de l'ADN humain est composé de reliques de virus endogènes. Quelques uns cependant ont été sélectionnés et recyclés par l'évolution pour produire des protéines utiles à l'organisme. C'est le cas de la syncytine, une protéine indispensable à la formation du placenta. La capacité des mammifères placentaires à produire du placenta est peut-être une séquelle d'une maladie attrapée il y a plus de cent millions d'années par leur ancêtre commun !
Mutations et variants
Les virus sont dépourvus des gènes codant les enzymes qui assurent le "contrôle qualité" du génome lors de la phase de réplication. Ils sont donc susceptibles de muter plus ou moins rapidement. Ces mutations sont, comme toutes les mutations, aléatoires. Certaines affaiblissent le virus jusqu'à le rendre inoffensif, voire non viable. D'autres renforcent sa virulence ou sa transmissibilité. Dans le cas de virus pathogènes, les mutations qui ne rendent pas stérile le virus produisent des variants. Les variants qui renforcent leur caractère pathogène sont appelés variants of concern (VOC).
Transfert de gènes
Lorsque deux virus différents sont l'hôte d'une même cellule et se répliquent en même temps, des bribes de l'un peuvent se mêler au génome de l'autre. Dans le cas d'un virus endogène réactivé, la réactivation peut conduire à embarquer la copie d'une portion de génome de l'hôte dans le virus libéré.
Cette grande variabilité des virus, leur aptitude à intégrer des portions d'ADN qui leur sont étrangères et la capacité capacité de certains d'entre eux à s'insérer dans l'ADN de leur hôte en font des véhicules parfaitement adaptés au transfert de gènes entre espèces. Pour le meilleur et pour le pire. Certaines de ces "chimères" peuvent donner naissance à de redoutables agents pathogènes. Mais ce genre de transfert peut aussi permettre des innovations au service de l'évolution. Les biologistes ont acquis la quasi certitude que les gènes rag1 et rag2 indispensables à la recombinaison V(D)J permettant la génération d'une incroyable variété de lymphocytes B et T est la séquelle de l'infection d'une cellule germinale par un virus (voir le post consacré à l'immunité).
Traitement des maladies virales
La médecine est assez démunie pour traiter les infections virales. Il y a deux méthodes, curative, les médicaments antiviraux, ou préventive, la vaccination sur laquelle nous reviendrons plus tard.
Un antiviral peut agir à différents niveaux : empêcher l’entrée du virus dans une cellule, gêner sa réplication ou la sortie de nouveaux virions.
Il est possible d'empêcher la fixation du virus sur le récepteur membranaire de la cellule par exemple en administrant un médicament qui diffuse des anticorps neutralisants qui se fixent sur les glycoprotéines qui font office d'antirécepteur sur l'enveloppe du virion. D'autres antiviraux agissent en empêchant la capside de se casser, ce qui empêche le génome du virus de s'exprimer dans la cellule. Après pénétration du virion, les analogues structuraux des nucléosides s'incorporent dans le nouveau génome en cours d'assemblage et introduisent des défauts qui le rendent inopérant. Dans le cas des rétrovirus, les inhibiteurs nucléosidiques s'incorporent à la chaîne d'ADN lors de la phase de transcription inverse et la terminent, ça qui rend les gènes impropres à la synthèse de protéines.
Pour être efficace les antiviraux doivent être administrés au tout début de l'infection. Problème : certains virus commencent à se répliquer avant que n'apparaissent les symptômes de l'infection. D'autres peuvent rester latents pendant des années avant de se manifester !
Fort heureusement, la plupart des infections engendrées par les virus ne sont pas mortelles. Le système immunitaire adaptatif en vient seul à bout. Une fois qu'il a produit les bons anticorps, les virus sont liquidés et la prolifération s'arrête. Mais cette réponse immunitaire adaptative prend du temps pour se développer. Entre temps, l'organisme réagit par le biais de la réponse immunitaire innée (macrophages, lymphocytes tueurs, voir ci-dessus) et en provoquant une inflammation des tissus. L'inflammation a pour objectif de provoquer un afflux de sang dans ces tissus pour leur apporter l'énergie nécessaire à la lutte contre l'infection. Elle est déclenchée par des protéines spécifiques, les cytokines, qui agissent comme des messagers envoyés aux autres cellules pour favoriser l'inflammation et activer la production de lymphocytes.
Dans certains cas, cette réaction inflammatoire s'emballe (tempête cytokinique) et entraîne une hyper-inflammation qui peut conduire à une mise hors service d'organes vitaux. C'est ce qui se passe lors du syndrome respiratoire aigu sévère. Le malade doit alors être placé dans un respirateur artificiel. C'est sans doute le SRAS qui est à l'origine de l'hécatombe qui a suivi l'épidémie de grippe espagnole. Il est aussi la cause de la plupart des décès dûs à la Covid 19.
Le corps humain est capable de reconnaître les agents pathogènes comme du non soi et de se défendre contre eux. C'est le système immunitaire qui est en charge de cette défense. Il existe deux types de défense immunitaire : l'immunité innée, à large spectre, immédiate mais modérément efficace, et l'immunité adaptative, qui s'établit à l'issue d'un processus d'apprentissage au bout de plusieurs jours et qui est beaucoup mieux ciblée.
On parle d'épidémie lorsqu'une infection virale ou bactérienne s'étend rapidement dans un lieu donné. On parle de pandémie lorsque l'épidémie touche plusieurs pays dans différents continents.
Le taux de reproduction R0 d'une épidémie est le nombre moyen de personnes contaminées par un porteur de l'agent pathogène. Ce dépend bien sûr des conditions de sociabilisation de la communauté dans laquelle il est calculé. La probabilité de contaminer d'autres personnes est plus forte dans un milieu urbain que dans un milieu rural. Elle est également plus forte si les rencontres se font principalement dans un milieu confiné, en particulier pour des affections respiratoires. Elle dépend aussi des mesures prophylactiques qui peuvent être prises.
Ce taux est un bon indicateur du potentiel de propagation d'une épidémie. Si le temps d'incubation est, par exemple de 5 jours et le R0 de 2, une personne contaminée en contaminera 2 au bout de 5 jours, qui en contamineront 4 au bout de 10 jours, 8 au bout de 15, 16 au bout de 20... La progression est exponentielle. Si par contre le R0 est inférieur à 1, l'épidémie va régresser.
Lorsqu'un nombre important de personnes ont déjà développé la maladie et ont acquis une certaine immunité, le R0 diminue. Si, par exemple, 50% de la population est immunisée et si les conditions de sociabilisation sont inchangées le R0 sera divisé par 2 : sur les deux personnes potentiellement contaminées par le porteur d'un agent pathogène, seule une développera la maladie. C'est ce que l'on appelle l'immunité collective. Avec un R0 effectif qui descend en dessous de 1 l'épidémie s'éteint d'elle-même même si tout le monde n'a pas été contaminé.
Le taux de prévalence (ou taux d'incidence) est le nombre de personnes infectées par 100000 habitants sur une période donnée (une semaine par exemple). Il est, d'une certaine manière, assimilable à la probabilité d'être infecté dans la semaine qui suit par un individu donné. Le taux mesuré est inférieur au taux réel si des personnes infectées ne présentent pas de symptômes (on dit alors qu'elles sont asymptômatiques).
Le taux de mortalité est le nombre de personnes qui décèdent des suites de l'épidémie pour 100 personnes infectées. On peut également calculer le taux d'hospitalisation, ou plus généralement le nombre de personnes hospitalisées, qui est un bon indicateur de l'état de tension du système hospitalier. L'augmentation de la capacité du système hospitalier n'est cependant pas une solution pour maîtriser une épidémie. Si on ne prend pas d'autres mesures, l'épidémie continuera de se propager sur un rythme exponentiel, les lits supplémentaires seront vite occupés et le nombre de morts hebdomadaires augmentera dans la même proportion que celui des lits. Le taux de mortalité et le taux d'hospitalisation dépendent souvent de l'âge des personnes infectées. A l'échelle d'un pays, le taux moyen dépendra donc de la pyramide des âges et de l'état de santé général de la population. Dans les pays occidentaux où la proportion de personnes âgées, voire très âgées, est importante, le taux de mortalité est forcément plus important que dans un pays en plein développement dont la population est jeune.
La seule réponse efficace contre les virus est la vaccination. Le principe du vaccin est de stimuler le système immunitaire adaptatif en le mettant en présence d'un antigène du virus. Le système immunitaire réagit en développant des anticorps et mémorisera ce type de réponse à cet antigène. Cet antigène peut-être une forme atténuée du virus, une de ses glycoprotéines ou une de ses toxines.
La pérennité de la réponse immunitaire adaptative est très variable. Elle peut durer des années (diphtérie, tétanos, polio...) ou quelques mois. Les virus évoluent pour échapper aux mécanismes immunitaires développés par leurs hôtes : c'est la sélection naturelle ! Les nouvelles souches sont appelées des variants. Ces variants peuvent être plus ou moins contagieux (ils ne sont pas nécessairement plus dangereux). Les variants plus contagieux prennent rapidement la place des autres souches. Le virus de la grippe, par exemple, mute chaque année et le vaccin de l'année n peut s'avérer inefficace l'année n+1. Les virus provoquant le rhume semble quant à eux ne développer qu'une immunité adaptative très provisoire !
Un vaccin n'est jamais efficace à 100% mais cela n'est pas nécessaire. Même avec une efficacité de 60 ou 70%, il permet de conférer à la population une certaine immunité collective et de faire régresser une épidémie. Un vaccin peut présenter des risques d'effets secondaires. On calcule dans ce cas un ratio bénéfice/risque. Prenons l'exemple d'une épidémie dont le taux de prévalence est de 400 pour 100000, avec un risque de développer une forme grave de 1/10 au-delà de 60 ans. Un individu de cette classe d'âge a 40 chances sur 100000 d'être hospitalisé dans la semaine. Supposons que le vaccin présente un risque d'effets secondaires graves de 1 sur un million dans la semaine qui suit son injection, la balance bénéficie/risque est de 400 sur une semaine une fois l'immunité acquise, en général 15 jours après la vaccination.
Remarque : la mise sur le marché d'un vaccin se fait après qu'il a subi plusieurs phases de test, d'abord in vitro, puis sur des animaux et enfin sur de volontaires. La phase 1 (une centaine de personnes) à pour objectif de tester la sécurité du vaccin. La phase 2 (500 volontaires) son immunogénicité, c'est à dire sa capacité à générer des anticorps. En phase 3 on évalue son efficacité sur un panel de plusieurs dizaines de milliers de volontaires. Une moitié reçoit le vaccin, l'autre moitié un placebo et on compare au bout d'une période donnée le nombre de personnes ayant développé la maladie dans chacune des cohortes. Le panel doit bien sûr être représentatif de la population : genre, race, pyramide des âges. Cette phase 3 permet également de se faire une meilleure idée des effets secondaires les plus fréquents.
